为进一步推动中西医药的融合，加强中西医结合治疗肝癌的规范化研究，建立中西医联合治疗的新模式，为肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治疗服务，推动中医药在肝癌治疗中的创新和发展，由华润三九主办的“聚势领航-华润三九中西融合肝癌治疗专家论坛”7月9日在广东省惠州市顺利召开。 会上，广东省药理学会李晋教授作《抗肿瘤药品安全性监测研究》的主题报告。教授指出，抗肿瘤药物可能引发多种不良反应，因此进行安全性检测和真实世界研究能更好地为患者用药安全提供更多有益建议与指导。报告以华蟾素片为例，通过巢式病例对照研究和安全性病例对照研究，证实了华蟾素片联合化疗药物使用并未增加化疗药物的不良反应发生率。这表明中成药华蟾素片并不会加重患者的诊疗风险。了解肿瘤药品的安全性对于保障患者治疗的关键至关重要，而该研究为广大医疗界提供了宝贵的参考依据。 李晋 教授 副主任药师，广州和睦家医院药剂科主任 广东省药理学会任职药物评价部主任 中国药学会医院药学专业委员会非公医疗机构学组委员 广东省药理学会药物警戒工作委员会副秘书长兼青年专家组副组长 广东省药理学会药品再评价专业委员会专委会常委和临床药理专业委员会常委 广东省药学会老年药学专委会常委 获全国“最佳临床药师带教” 获美国药学协会认证的药物治疗管理(MTM)证书，及中文带教资格 参与国家药监局药品评价中心“中国医院药物警戒系统”（1.0、2.0及2.0+）的研发与推广工作，已在国内三百余家三级医院应用 发表核心期刊论文近60篇，其中SCI收录5篇；专著主编1部，副主编2部，参编译书籍15部；获国家发明专利授权3项 主持广州市重大科技计划项目子课题1项，主持广东省级科研项目2项，负责省级横向课题4项（1200余万），参与国家、省级相关项目10项，参与发表软件著作权6项。 抗肿瘤药通过多种途径杀灭或抑制癌细胞。根据现有药物分类，它们分为细胞毒性和非细胞毒性药物。细胞毒性药物（如顺铂、博来霉素、紫杉醇）具有低选择性和较大的副作用，因此需要特别关注。以往对于高选择性和高治疗指数的非细胞毒性药物（如吉非替尼）不必特别关注，但最近的研究提示也要关注其安全性。 恶性肿瘤对机体影响巨大，在临床中使用抗肿瘤药物时，要全面了解患者的身体状况对于需要多次使用的抗肿瘤药更需要注意。 抗肿瘤药物普遍存在不良反应。根据美国国家癌症研究所建立的不良反应通用术语标准（CTCAE v 5.0），化疗药物可能引发500多种不良反应，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等。 单药免疫检查点抑制剂（ICIs）导致免疫相关不良反应发生率在15%-90%，其中严重不良反应发生率在0.5%-13%。总体来说，抗肿瘤药物的不良反应发生率较高，无疑增加了患者治疗的风险。 国家药监局的报告显示，肿瘤用药导致严重药品不良反应最多，占比35.1%，其中严重报告比例为46.0%，其次是免疫系统用药，占比为19.1%。 肿瘤药品不良反应多的可能因素 为了降低药品安全风险，保护公众健康，国家药监局发布了药物警戒质量管理规范，要求开展药物上市后安全性研究和监测，并针对肿瘤药物的不良反应制定了一系列指导原则。 医政司也出台了多项临床应用管理办法和管理指标，旨在提升肿瘤诊疗质量。其中提到了抗肿瘤药物不良反应报告数量、严重或新的不良反应报告数量以及住院患者抗肿瘤药物严重或新的不良反应报告率，这些数据强调了抗肿瘤药物安全性和治疗的迫切性，合理应用该类药物显得尤为重要。因此，需要进一步关注抗肿瘤药物的安全性研究，并努力在肿瘤治疗中实现更好的安全性与疗效平衡。
肿瘤药品不良反应的原因主要包括治疗因素和患者因素。确保肿瘤药品的安全性至关重要，监测和评估不良反应，特别是严重不良反应，对于制定更有效的治疗方案、加强患者教育，以及进一步提高用药安全水平具有重要意义。
新药上市前安全性的必要性
众所周知的反应停事件，就是由于沙利度胺的安全性未完全确认，导致出现很多海豹胎。随后美国出台了柯弗瓦哈里斯修正案，要求新药上市前必须向FDA证明其临床应用中有效性和安全性。
安全性问题是新药研发失败的关键因素之一
在临床研究中，因安全性问题导致新药研究失败率达10%-20%。
上市前后药品安全性试验
药物安全性实验包括药理学、急性毒性和长期毒性等。还涉及到特殊安全性实验，如过敏、溶血和局部刺激，上市前的致突变、生殖毒性和致癌实验，上市后的依赖性实验，有些药物要长期观察才会显现出致安全性问题，比如，曲马多有精神依赖性等。
常见的药品安全性研究
药物安全性实验类似有效性实验，有多重不同方式，时间维度包括横截面、回顾性或前瞻性，数量维度包括个案、群体、单队列或多队列，盲法维度包括开放试验、单盲、双盲等。
现有药物研究不良反应研究的模式
用得较多的模式是RCT，它数据严谨、完整、确切，规模小时间短。再就是上市前药理安全性研究。还有药物安全性重点监测研究，它上市后研究数据大、时间长，数据主要是回顾性的所以准确性较差，但是更接近于真实世界研究。
真实世界研究的价值与必要性
2017-2019年国内外出了大量政策法规支持真实世界研究。真实世界研究可以为已上市药物的说明书变更和为药物上市后要求或再评价提供证据，也可以指导临床用药。
真实世界研究的特点
真实世界研究适用于多个目的，样本量大，短期或长期研究，外延性强，适用于临床应用，可非随机设计，常在医院等场合进行，但数据各向异性较明显，因此方法学和研究亚组设计十分重要。
药物安全性研究方式
华蟾素的安全性研究主要采用队列研究和队列研究中的病例对照研究，这两种研究可以监测不良事件发生率和不良事件表现。还会采用巢式病例对照研究来评估其他因素对药品不良反应的影响，最终提出安全性相关建议。
另外，国内ADR相关研究会进行合理用药监测，以获取药物在临床中的实际应用和安全特性，为合理用药提供支持。
华蟾素片简介
华蟾素片是一种中成药，主要成分为中华大蟾蜍的阴干全皮，已被列为医保甲类和基本用药。其主要用于中晚期癌症和慢性乙肝等疾病，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和减少肿瘤血供的作用。
研究内容
华蟾素片巢式病例对照研究
研究方案
病例组：纳入3600例使用华蟾素片后出现ADR/ADE的患者(丢失病例信息<20%)。
对照组：1:3比例匹配，按同期(±7天)使用华蟾素片但未出现ADR/ADE的患者作为对照组。
总体情况概述
研究纳排后共有4680名患者数据完整，其中82例（1.8%）使用华蟾素片后出现ADR/ADE。不良反应常累及消化系统、心血管系统、皮肤及其附属器和神经系统。其中，胃肠器官最为突出，表现为腹泻、反酸和大便干结；其次是肝胆损害和全身损害，主要表现为肝功能异常与乏力。
病例特征分布
病例中，男性占61.4%，女性占38.6%，年龄主要集中在61-75岁组（43.2%），46-60岁患者人数次之（32.6%）次之。原患疾病以肿瘤疾病为主，主要包括肺、肝脏、甲状腺、乳腺和结肠等部位的恶性肿瘤。
华蟾素片使用情况
华蟾素片用药总量主要为100片（50.5%）和100-150片（38.4%），用药疗程以14天为主，其中8-14天最多。日均用药剂量为10.0±2.8片/天，用药频次主要为每日3次，每次用药片数以3片为主。
并用药物使用情况
使用华蟾素片的患者中，合并使用的其他药物包括地塞米松磷酸钠注射液（25.9%）、吉盐酸托烷司琼注射液（19.9%）、中成药（47.0%），中药饮片（7.1%）。
华蟾素片使用前后检验指标变化
华蟾素片对于研究病例使用该药前后的肝肾功能指标中的γ-GT、ALT、AST、ALP、TBIL、CREA均有一定波动，但趋势各异，结果影响有限。
多因素及分层分析
通过多因素及分层分析，未发现研究中心、过敏史、肿瘤患病情况、用药前肝功能、肿瘤分期、用药前肾功能、住院期间是否化疗、用药前大便是否正常、住院期间是否放疗等因素影响药物与不良反应的相关性，证实不良反应主要来自药品而非其余因素的影响。
单用化疗与华蟾素片联合化疗的安全性对照研究
研究目的
该研究的目的是进一步确认华蟾素片在化疗过程中的整体安全性，对化疗过程中使用华蟾素片与否对患者整体安全性的影响进行病例对照研究。
病例整体概况
研究共纳入983名病例数据完整的患者，其中试验组有500名患者，在住院期间进行化疗并服用华蟾素片；对照组有483名患者，在住院期间仅进行化疗且未服用华蟾素片。
病例情况
试验组中使用华蟾素片合并化疗药物出现药物不良反应的患者有124人（24.8%），不良反应包括所有用药的不良反应；对照组中使用化疗药物出现药物不良反应的患者有132人（27.3%），不包含华蟾素片的不良反应。收集的信息包括病例的基本情况（性别、年龄、科室、妊娠情况、哺乳情况）和用药情况（华蟾素片的用法用量、用药疗程、合并用药信息）。
用药概述
在试验组中，华蟾素片的日均剂量平均值为9.7±2.4片/天，用药次数以每日用药3次为主（71.4%），每次用药片数以3片为主（41.7%）。
药物使用情况
试验组中使用华蟾素片的患者同时使用的化疗药物有1409例次（68种），其中主要药物为卡培他滨片（8.7%）、注射用奥沙利铂（7.9%）和替吉奥胶囊（7.7%）。对照组中使用的化疗药物有1378例次（70种），常用化疗药物为卡培他滨片（9.8%）、注射用奥沙利铂（8.3%）、依托泊苷注射液（6.6%）和替吉奥胶囊（6.5%）。
研究结果
比较结果显示，试验组和对照组在年龄、性别、过敏史和化疗方案等方面无显著性差异，两组不良反应发生率也无显著性差异，联合应用华蟾素片不会增加化疗药物的不良反应。具体分析如下：
1.ADR总体分析
两组安全性对照中，肝胆损害、全身性损害和血液系统损害方面的转归情况、是否出现严重不良反应以及关联性评价上无显著差异（P>0.05）。但在精神障碍和胃肠损害方面，试验组的转归情况表现出显著优势，精神障碍相关的好转比例显著高于对照组（P<0.05），胃肠损害方面的痊愈比例也显著高于对照组（P<0.05）。
2.按不良反应严重程度分层
在未出现严重不良反应的转归方面，试验组的好转比例显著高于对照组（P<0.05）。而在出现严重不良反应的转归方面，两组整体上无显著差异（P>0.05）。
综上所述，华蟾素联合化疗药物在精神障碍和胃肠损害的转归方面以及非严重不良反应转归方面，显示出一定的效果。